Генная терапия и гемофилия

Что такое гемофилия?

Определение и причина

Гемофилия – это болезнь крови наследственного происхождения, сцепленного с Х-хромосомой, в основном поражают мужчин. Вызывает нарушение свертываемости крови из-за отсутствие или уменьшение фактора свертывания крови:

• Фактор VIII при гемофилии А
• Фактор IX при гемофилии B

Гемофилия поражает 1 из 5000 новорожденных мальчиков. Гемофилия типа А является наиболее распространенной.

Симптомы

При травме кровь не сворачивается.

Таким образом, в большинстве случаев именно фактор VIII (гемофилия А) отсутствует или недостаточен. Без этого фактора невозможен синтез фибрина, необходимого элемента образования тромба, «запечатывающего» раны. НАШИ спонтанное кровотечение непредсказуемо и может возникать в суставах, мышцах и мягких тканях. Если их не лечить, эти явления особенно болезненны и могут привести к повреждению сустава и поставить под угрозу жизненный прогноз.

Принцип генной терапии

В общем, лечение больных гемофилией проводится инъекциями, от 2 до 3 раз в неделю, недостающий белок. «Громоздкое и дорогостоящее лечение для пациентов», — отмечает Энн Гали, директор по исследованиям Inserm. Бывают и терапевтические тупики, когда пациент становится устойчивым к лечению, в частности, за счет выработки антител против фактора. «иностранный».

Вот почему с конца 1980-х наука интересуется генной терапией, которая представляется идеальным решением для помочь человеку с гемофилией сделать свой собственный фактор свертывания крови.

Есть несколько причин, по которым генная терапия помогает людям с гемофилией вырабатывать собственный фактор свертывания крови:

• заболевание моногенное то есть затрагивает только один ген;
• пораженный ген мал ;
• Клетки печени, способные продуцировать недостающий фактор IX являются взрослыми клетками и поэтому не делятся (или лишь незначительно) ;
• А повышенный уровень фактора свертывания крови, даже относительный (около 5%) достаточно, чтобы изменить жизнь пациента.

Для гемофилии, метод генной терапии чаще всего изучается «управлять геном что нужно пациенту чтобы клетки печени постоянно синтезировали недостающий белок«, объясняет Энн Гали. Этот ген представлен опосредуется аденоассоциированным вектором (AAV)«вирусные частицы, которые были деконструированы, а затем восстановлены. Они небольшого размера, что позволяет вводить их внутривенно.«.

Для научного руководителя метод будет представлять значительное преимущество для пациентов: одна процедура достаточно для доставки недостающего белка.

Многообещающие результаты

Если первое испытание генной терапии состоялось в 1991 году в Шанхае, Китай, нам придется подождать. начало 2000-х так что группы исследователей сосредотачиваются на гемофилии.

«За прошедшие годы было проведено несколько испытаний, очень обнадеживающих на доклинической стадии (до испытаний на людях, примечание редактора). Затем исследования стали клиническими (тестировались на людях, прим. ред.), и добровольцы переносили их достаточно хорошо.«Пока там, предварительные результаты обнадеживаютне будучи окончательным.

Каждый раз ученые экспериментировал с новыми векторами :

• Собрание эндотелиальных клеток которые выстилают кровеносные сосуды и ген, кодирующий фактор VIII для гемофилии А в 200¹1;
• Клетки, взятые у пациентов (фибробласты кожи) и модифицировали их так, чтобы они экспрессировали фактор VIII, изначально отсутствовавший Также в ²0012;
• Конкретная молекула вводится с целью замены дефектной матричной РНК и, таким образом, позволяет генетическому материалу производить фактор VIII.

Именно во время исследования, проведенного в 2011 году, исследователи впервые использовали в качестве вектора аденоассоциированный вирус серотипа 8 (или AAV8), преимущество которого состоит в том, что он большее сродство с клетками печениИ это не доводя болезней до пациентов.

Серьезный трек, который ведет в 2017 году к два клинических испытания ^3,4 опубликовано с разницей в несколько месяцев в журнале Медицинский журнал Новой Англии во время которого исследователи приходят к значительная и стойкая коррекция гемофилии А и В у большинства пациентов кто получил лечение. За пациентами, получившими лечение, наблюдали в течение одного года с измерением активности фактора IX и различных других параметров. Исследователи объясняют, что они быстро достигли плато, которое составляет от 20 до 45% от нормального уровня и это стабильно.

Пределы этого нового лекарства

«Даже если нам нужно сделать шаг назад на несколько лет по этим результатам, это надежда для пациентов с гемофилией, терапевтическая польза огромна.“, восторгается специалист перед квалификацией: Но это не волшебное лекарство. Как и у наркотиков, у него есть свои недостатки.»

• Генная терапия не может вылечить всех пациентов. Вектор, использованный в двух клинических исследованиях, производное безвредных мелких вирусов которые естественным образом заражают часть населения. С помощью этого типа генной терапии можно лечить только пациентов, у которых нет антител к этим вирусам.
• Чтобы получить лечение, тело должно быть здоровым. Люди с инфекционными заболеваниями не могут быть вылечены с помощью генной терапии.

Нужно организовать другие клинические испытания, но специалист нас уверяет»лаборатории уже пытаются продавать его«.

Пропуск экзонов: метод будущего?

А другой метод генной терапии, реализованный в начале 2000-х группой французских биологов (CNRS-Généthon в сотрудничестве с Институтом Кочина), предлагает другой подход. В отличие от традиционных методов, эта терапия, известная как «пропуск экзонов». ⁵, вмешивается ниже по течению в сообщение, доставленное аномальным геном, а не в сам ген чтобы восстановить производство функциональных белков.

первый проведенный эксперимент позволил исправить у мышей, последствия генетической аномалии, ответственной за миопатию. От, исследование продолжается знать, если это лечение эффективно в борьбе с генетическими заболеваниями и может быть адаптированный после, к другим патологиям, таким как гемофилия.

Несмотря на все эти обнадеживающие выводы, до сих пор не стоит вопрос об окончательном излечении. Продолжение следует…